低血磷性佝偻病的诊疗要点，一文整理。
低血磷性佝偻病（hypophosphatemicrickets）是一组由于各种遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形（O型或X型腿）、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、体型改变、身材变矮、多发骨折、骨痛，甚至致残等。
病因及流行病学
正常的钙磷水平是骨骼矿化的必备条件。低血磷性佝偻病患者由于PHEX、FGF23、DMP1等基因突变或其他获得性病因，导致体内调磷因子成纤维生长因子23（FGF23）产生过多或降解障碍，使循环中FGF23水平增加，从而导致近端肾小管上皮内的Na-Pi共转运体对尿磷重吸收减少，肾磷阈降低。同时由于FGF23可抑制肾脏1α-羟化酶的活性，减少1，25（OH）2D的生成，减少肠道对钙、磷的吸收，进一步加重低磷血症，导致骨骼矿化障碍，引起佝偻病或骨软化症的表现。遗传性低血磷性佝偻病分为：X连锁显性遗传低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性遗传性低磷佝偻病（ADHR）、常染色体隐性遗传性低磷佝偻病（ARHR）、低血磷性佝偻病合并甲状旁腺功能亢进症（HRHPT）、McCune-Albright综合征（MAS）、颅面骨发育不良（OGD）等。获得性低血磷性骨软化症最常见的类型为肿瘤性骨软化症（TIO），其他还包括范科尼综合征等。其中，遗传性低血磷性佝偻病的致病基因，如表1。
表1遗传性低血磷性佝偻病的致病基因总结
国外报道低血磷性佝偻病的发病率约为3.9/，患病率约为1/，此类疾病在我国的流行病学资料尚有待完善。
临床表现
低血磷性佝偻病的患儿主要表现为方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、亨利氏沟，多在将近周岁开始负重时出现下肢畸形，可表现为膝内翻（O型腿）或膝外翻（X型腿），并伴有生长迟缓、身材矮小、步态摇摆、进行性加重的骨畸形、多发性骨折、骨骼疼痛以及牙齿发育异常（牙质差、牙痛、脱落后不易再生）等。影像学表现为骨骼畸形、长骨干骺端增宽和模糊，呈杯口样，杯口内可见许多细条状钙化影如毛刷状。在成人期主要表现为肢体乏力、活动受限、骨痛、多发病理性骨折（四肢长骨、肋骨、骨盆和椎体均可发生）、身高变矮。影像学表现为骨密度普遍减低，骨小梁模糊，呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。
辅助检查
1.实验室检查
血磷水平降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，肾磷阈下降，血碱性磷酸酶水平升高，PTH可正常或轻度升高，1，25（OH）2D3常较低（见于FGF23相关性低磷佝偻病患者），25（OH）D可正常或偏高。TIO患者也可合并范科尼综合征，伴有尿氨基酸、尿糖阳性或肾小管酸中*。由于ADHR患者病情活动程度可与铁代谢异常相关，建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标检查。
2.影像学检查
X线片可见四肢长骨呈X型腿或O型腿、干骺端杯口样或毛刷状改变，头颅、椎体、骨盆X线片可见骨密度普遍减低、骨小梁模糊呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。对于肿瘤性骨软化症患者，明确定性诊断后应进一步完善生长抑素受体显像、68Ga-DOTATATE-PET/CT检查以寻找肿瘤病灶，对于有阳性发现的局部病灶，应进一步行CT、MRI等影像检查以明确定位诊断。
3.分子生物学检测
对于有阳性家族史、起病年龄较早或未明确发现肿瘤的患者，应完善PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3等基因检测，明确是否为已知致病基因突变所致的遗传性低血磷性佝偻病。
低血磷性佝偻病的诊断
诊断依据主要包括以下几点：
1.病史采集
应注意是否有骨痛、乏力、骨骼畸形、活动受限、病理性骨折、身高变矮等症状，询问日晒时间、奶制品摄入、钙剂补充等情况，询问是否服用抗乙肝病*药物（阿德福韦酯、替诺福韦）、氨基糖苷类药物等。
2.体格检查
注意有无典型佝偻病体征（方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、膝内翻、膝外翻等）。
3.生化检查
建议检查血磷、血钙、PTH、25OHD、血清碱性磷酸酶水平，肾磷阈、血清蛋白电泳或免疫固定电泳等。
4.影像学检查
注意有无佝偻病表现。怀疑TIO的患者，建议行奥曲肽显像、68Ga-DOTATATE-PET/CT等功能性影像学检查以筛查TIO病灶。
5.致病基因突变检查
筛查是否有遗传性低血磷性佝偻病相关致病基因的突变。
鉴别诊断
需要的鉴别的疾病包括维生素D缺乏或维生素D依赖性佝偻病（遗传性Ⅰ型、Ⅱ型）、骨质疏松症、成骨不全症、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、强直性脊柱炎、肿瘤骨转移及其他代谢性骨病。
维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型可自幼起病，临床上有典型佝偻病表现，但实验室检查通常血钙水平显著降低，血磷正常或偏低，尿钙、尿磷水平均较低，1，25（OH）2D3水平较低。
原发性骨质疏松症多见于绝经后妇女或老年患者，可表现为身高变矮、驼背、椎体压缩性骨折，但影像学表现为骨小梁稀疏、骨皮质变薄，无假骨折线，无骨盆变形，患者血磷水平正常，且骨转换指标ALP、β-CTX通常不高。
成骨不全症患儿可表现为反复骨折、骨骼畸形、身材矮小、蓝巩膜、听力丧失、牙本质发育不全等，影像学上可表现为反复骨折、骨骼畸形、长骨纤细、颅骨缝间骨，干骺端呈爆米花样改变、胸廓塌陷、脊柱侧弯等，但其血磷水平正常，且骨转换指标ALP、β-CTX通常不高。
多发性骨髓瘤患者可有病理性骨折，但患者除骨骼破坏外，多伴有血钙升高、贫血、肾功能不全，M蛋白阳性等，骨穿可见异常浆细胞增多。
原发性甲状旁腺功能亢进患者可有低磷血症，但其常伴有血钙升高、PTH升高，患者可有病理性骨折、纤维囊性骨炎、肾结石等表现。
强直性脊柱炎患者可表现为腰背痛，脊柱活动受限，影像学上见腰椎曲度变直、韧带钙化等。患者除脊柱受累外，也可伴有其他系统受累，如巩膜炎等，可伴HLA-B27阳性，患者通常血磷正常，碱性磷酸酶不高，无病理性骨折发生。肿瘤骨转移患者常有肿瘤原发病的表现，多伴有高钙血症、ALP、β-CTX升高，也可发生病理性骨折，患者血磷水平通常正常，影像学上以局部溶骨性或成骨性骨破坏为主，无典型骨软化表现。
低血磷性佝偻病的治疗
1.针对获得性低血磷性佝偻病，需积极去除病因。怀疑TIO的患者，需积极寻找肿瘤病灶，若定位明确，首选手术治疗。阿德福韦酯及其他药物或*物所致范科尼综合征的患者，需停止相关药物或*物接触。
2.针对无法解除病因或遗传性低磷佝偻病，通常建议给予中性磷和活性维生素D的治疗，一般给予骨化三醇30～60ng/（kg·d）（0.5～1.0μg，分2次服用），磷元素1～4g/d，分5～6次服用，一般不建议补充钙剂。中性磷溶液配方：磷酸氢二钠（Na2HPO4·12H2O）73.1g+磷酸二氢钾（KH2PO4）6.4g，加水至ml（每ml中含磷mg）。应少量多次服用。治疗中应监测血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素浓度，以调整药量，观察患者骨痛、乏力症状变化，观察身高变化，定期复查骨骼X线片及肾脏超声。若同时合并肾小管酸中*，在补磷的同时应注意纠酸治疗。
3.合并严重骨骼畸形，如脊柱侧弯、胸廓变形等，影响正常脏器功能，或严重下肢膝内翻/膝外翻畸形，影响外观和身高，或发生病理性骨折，影响到日常生活时，可选择外科手术治疗，以改善生活质量。严重椎体压缩性骨折的患者应避免负重，下地活动时可采用脊柱支具外固定，避免进一步加重椎体压缩性骨折。
4.对于遗传性低磷佝偻病患者，有条件时，建议根据遗传方式的不同对其家系成员进行相应生化指标、骨骼影像学或基因突变的筛查，以尽早诊断。若合并妊娠，应建议行产前遗传咨询。
诊疗流程（见下图）
以上内容摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会