既往涉及低磷血症的链接：
指南共识l罕见病诊疗指南选编l低血磷性佝偻病*
临床综述lX-连锁低磷酸盐血症和FGF23相关性低磷酸盐血症：新疗法展望（转）*
本文以FGF23为核心，基于FGF23依赖性及关键临床特征进行快速诊断分类。但需要清楚的是目前FGF23在国内尚未见有效的第三方临床检测。近期复习文献，感觉内分泌相关的很多好的新指标无法应用于临床，非常遗憾。比如以下几个指标，如有知晓实验室（尤其是可提供第三方检测服务的实验室）能检测如下指标，或已经开展如下指标检测研发的，请后台留言:
FGF23检测：优化低磷相关疾病的快速诊断，具体价值见本文；
Copeptin检测：优化抗利尿激素相关疾病如尿崩症、SIADH等的快速诊断，部分价值见链接：疾病导论系列l尿崩症-诊断、鉴别、筛查和预防**
24小时尿类固醇代谢组：优化肾上腺疾病和性腺发育疾病的快速诊断，价值见：临床内分泌未来篇l肾上腺类固醇生物合成和代谢障碍及类固醇代谢组学分析-概述**
谁掌握新趋势，谁拥有未来.......
低磷血症
临床诊断和FGF23
陈康编译
不同病因低磷血症患者的生化表现
25（OH）D=25-羟基维生素D；1,25（OH）2D=1,25-二羟基维生素D；TmP：GFR=单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收量；FGF-23=成纤维细胞生长因子23。sBTM=血清骨转换标记。XLH＝X连锁低磷酸血症。ARHR=常染色体隐性低血性病。ADHR=常染色体显性遗传性次磷酸病。MAS/FD=McCuneAlbright综合征和纤维异常增生。CSHS＝皮肤骨骼低磷性rick病。*需要在低血磷的情况下解释并纠正人群中25（OH）D的低浓度。低血磷的诊断流程
（GFG23优化版）
TRP＝肾小管磷酸盐重吸收；Tmp：GFR＝单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收；FGF-23=成纤维细胞生长因子23；HHRH=具有高钙尿症的遗传性低磷血症佝偻病。XLH＝X连锁的低磷酸血症。ARHR=常染色体隐性低血性病。ADHR=常染色体显性遗传性次磷酸病。MAS和FD=McCune-Albright综合征和纤维异常增生。CSHS＝皮肤骨骼低磷性rick病。TIO＝肿瘤相关骨软化症。*确认诊断后，排除干扰因素。?作为遗传性低磷血症小组的一部分，可以进行基因检测。以低磷血症为特征的疾病
以低血清磷酸盐为特征的疾病可分为：
FGF-23介导的疾病；
FGF-23非依赖性疾病，
两组均包含获得性和遗传性疾病
FGF-23介导的低磷血症的获得性原因
肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）：此类中最常见
TIO是FGF-23介导的低磷血症的一种获得性疾病。
由良性间叶肿瘤引起的，称为尿磷性间叶肿瘤。
病因：TIO中的相当大一部分(40-60%)似乎是由编码FGF受体(FGFR1)的基因和编码纤连蛋白(FN1)的基因的易位引起的。所产生的融合基因FN1-FGFR1被置于强FN1启动子的控制之下，推测增加了FGFR1信号。
定位：肿瘤可以位于从头部到足部的任何地方，并且，由于分布广泛且体积小(大多数为2-3cm)，通常很难找到。为定位肿瘤，应首先使用功能成像检查，如1?F-dotatate-PET-CT或in-octredeotide-pet-CT，然后使用CT和MRI进行解剖成像。如果需要，可使用选择性静脉取样来确认FGF-23分泌，从而确定肿瘤位置。
治疗：扩大范围手术切除是治愈性的，也是首选治疗方法。对于不可手术的病变，射频消融或冷冻消融已被证明是有效的。
某些转移性恶性肿瘤：罕见，如前列腺癌或结肠癌，可出现循环排磷因子（phosphatonin）升高的情况。
静脉铁治疗的特定制剂也被证明可导致FGF-23介导的低磷血症（JClinEndocrinolMetab;94:–37.）。
FGF-23介导的低磷血症的遗传原因
FGF-23介导的低磷酸盐血症的遗传形式包括：
X连锁低磷酸盐血症（XLH）
常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病（ADHR）
常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病（ARHR）。
X连锁低磷血症（XLH）:
最常见的遗传性疾病：患病率为1/20,人;
基因：由磷酸盐调节内肽酶同源物X连锁(phosphate-regulatingendopeptidasehomologX-linked,PHEX)基因突变引起;
机制：PHEX基因在骨细胞中表达，其失活导致FGF-23浓度升高，机制尚不清楚;
通常出现在儿童时期，但较轻症疾病可能直到成年后才被发现；
这种类型的低磷血症与更常见的维生素D缺乏相比，碱性磷酸酶的升高相对较小。
常染色体显性低磷血症性佝偻病（ADHR）：
基因：由FGF23基因突变引起；
机制：FGF-23被酶多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶3(N-acetylgalactosaminyltransferase3，GALNT3)糖基化，并具有前蛋白切割位点。影响该位点的突变被认为导致FGF-23不能切割失活，从而使生物活性FGF-23累积；
临床表现和青春期恶化机制：表现多变，在一些女性患者中，在青春期表现或恶化。初潮后经常出现的低铁状态增加了FGF-23的转录、翻译和分泌。在健康个体中，FGF-23分泌增加被翻译后失活增加所补偿，导致FGF23非活性片段的浓度升高，但完整活性FGF-23正常和血清磷正常。这种代偿机制在常染色体显性低磷血症性佝偻病患者中并未有效启动，导致逐渐出现低磷血症。研究还将红细胞生成素的增加与FGF-23浓度的增加联系起来。80
常染色体隐性低磷血症性佝偻病（ARHR）：
类型分两种:
1型是由牙本质基质酸性磷酸蛋白1(DMP1)突变引起的，
2型是由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)突变引起的。
DMP1：
骨细胞中高度表达，其功能丧失与骨细胞发育受损有关；功能障碍性骨细胞分泌大量FGF-23，导致低磷血症；
ENPP1：
功能丧失突变导致2型常染色体隐性低磷血症性佝偻病；
婴儿期全身动脉钙化，如存活通常会通过某种未知机制发展为FGF-23介导的低磷血症。
纤维性发育不良（Fibrousdysplasia）：
是一种嵌合（mosaicdisease）性疾病，由GNAS的一种编码Gαs基因的功能增益突变/激活突变）引起；
其严重程度可从累及单骨到累及多骨。如果纤维发育不良伴咖啡色皮肤损伤和高功能内分泌疾病相关，则称之为McCune-Albright综合征。骨病严重患者中，骨骼损伤导致FGF-23分泌过多，并导致低磷血症。纤维发育不良中FGF-23加工改变可导致相对较高数量的生物学非活性FGF-23片段。因此，一些FGF-23高的患者不会出现明显的骨软化症
皮肤骨骼低磷血症综合征：
是由HRAS或NRAS的嵌合性功能增益突变/激活突变引起；
特征是大面积皮肤损伤和异常骨骼，不适当地分泌FGF-23.；
FGF-23分泌改变的其他罕见疾病包括:
由纤维生长因子受体1（FGFR1）突变引起的颅面骨发育不良（osteoglophonicdysplasia）；
伴有甲状旁腺功能亢进的低磷血症性佝偻病，这是13号染色体上klotho基因附近易位导致klotho、FGF-23和PTH浓度升高的结果。
非FGF-23介导的低磷血症原因
非FGF-23介导的低磷血症也有遗传和后天原因：
获得性维生素D缺乏：
可以是由于缺乏足够的阳光照射或饮食不足。肾病和肝病可损害维生素D代谢物的1-α-OH化和25-OH化，导致维生素D活性形式1，25(OH)2D的缺乏。由于1，25(OH)2D浓度降低，肠道对钙和磷酸盐的吸收受损，甲状旁腺素升高，增加尿中磷酸盐的排泄。严重营养不良、酒精中*和磷酸盐转移细胞内会导致低磷血症。这种低磷血症是将磷酸盐转移到细胞中，在胰岛素给药或饥饿后再喂养的情况下，以及在的呼吸性或代谢性碱中*中尤为明显。
非FGF-23介导的低磷血症的其他获得性原因是由药物或*素引起的直接肾小管损伤，这种损伤会导致系统性肾小管病。
获得性Fanconi综合征：
较常见的原因包括：
重金属暴露(镉、铅和砷)；癌症化疗药物(顺铂和异环磷酰胺)；抗逆转录病*药物(替诺福韦和阿德福韦)；抗惊厥药如丙戊酸钠；单克隆丙种球蛋白病(多发性骨髓瘤、轻链蛋白尿和淀粉样变性)。Fanconi综合征与TIO的主要区别：
根据患者病史和肾小管功能障碍的程度，它们在临床上与其他获得性低磷血症(如肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）)有所区别。在范可尼综合征中，功能障碍不仅限于单纯的磷酸盐消耗，还包括更广泛的近端肾小管功能障碍，导致氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸和其他溶质在尿中排泄过多，通常被肾单位部分重新吸收。非FGF-23介导的低磷血症的遗传原因包括低磷血症性佝偻病伴高钙尿症：
这种常染色体隐性疾病是由编码近端小管共转运蛋白NPT2c的SLC34A3基因的功能缺失突变引起的。
特征是肾磷酸盐重吸收减少、低磷血症和佝偻病。
这种疾病FGF-23浓度轻度降低-正常，伴有1，25(OH)2D血清浓度增加，借此可与其他形式的低磷血症相区别。升高的1，25(OH)2D通过增强肠内钙的吸收和减少远端小管对甲状旁腺素依赖性钙的再吸收来诱导高钙尿症。这种诱导导致肾钙质沉着症和肾结石的风险显著增加。
数种遗传性疾病，也存在血浆FGF-23对于低磷血症状态保持轻度低至正常水平（此特征可与前述低磷血症常见的遗传原因---X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病和常染色体隐性低磷血症性佝偻病进行鉴别），但与高尿钙伴低磷酸盐血症性佝偻病中存在的磷酸盐再吸收的特殊缺陷不同：
肾病性胱氨酸血症；
半乳糖血症；
遗传性果糖不耐受；
酪氨酸血症；
威尔逊病；
劳氏综合征；
登特病；
糖原分解和线粒体细胞病，
低磷血症患者的鉴别诊断
清晨空腹血磷检测：
考虑到磷酸盐浓度具有昼夜节律模式，并且在食物摄入后变化很大，只要有可能，就应该在早晨空腹血样中检测血清磷酸盐。
初步临床评估
在确认低磷血症后，考虑血清磷酸盐的年龄特异性和性别特异性正常范围，下一步是进行全面的临床评估，以排除任何与低磷血症相关的急性临床症状。
急性原因包括急性呼吸性碱中*、甲状旁腺切除术后的饿骨综合征、再喂养综合征、糖尿病酮症酸中*和高渗高血糖状态。获得完整的药物治疗史，确定与低磷血症相关的药物(静脉注射铁、结合磷酸盐的抗酸剂、化疗剂和抗逆转录病*药物)很重要。
初步评估还应包括详细的个人和家族史，以确定症状出现的年龄和牙齿异常的存在，如釉质发育不良或牙脓肿，以及肾钙质沉着症或肾结石的病史或其他受影响的家庭成员。
年龄：
年龄越小，其低磷血症越有可能是遗传性疾病(X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病、常染色体隐性低磷血症性佝偻病、伴有高钙尿症的低磷血症性佝偻病和遗传性肾Fanconi综合征)的结果。对于成年人来说，低磷血症更常见于后天原因，如肿瘤诱导的骨软化、营养不良、吸收不良疾病、接触*素和药物或与后天范可尼综合征相关的共病。进一步评估肾磷损失：
如果最初的临床评估没有提供低磷血症的明确原因，下一步是确定肾磷酸盐消耗的存在。
指标：TRP或TmP:GFR
TRP：肾小管对磷酸盐的重吸收(TRP)TmP:GFR：对肾小管磷酸盐重吸收率/肾小球滤过率的比值。准备事项：
在进行病因诊断之前，必须纠正维生素D缺乏症，因为与维生素D缺乏症相关的继发性甲状旁腺功能亢进会干扰TRP和TmP:GFR百分比的计算。患者必须停止所有磷酸盐补充；方法
TmP:GFR是肾磷酸盐重吸收的最准确反映，但是TRP更简单、更方便。这两种计算都需要同时检测尿液、血清磷酸盐和肌酐。TmP:GFR需要在磷酸盐吸收峰值时的空腹值，通常取自第二天早晨的空腹，但TRP可以从随机收集的数据中计算。使用任一公式时应注意使用一致的单位在线计算器和可下载的应用程序可用于计算这些值；结果解释：
TmP:GFR和血液磷酸盐浓度随年龄而变化，因此建议使用适当的年龄特异性正常范围在正常生理条件下，85-95%的过滤磷酸盐被近端小管重新吸收。在低磷血症的情况下，TRP低于85–95%或TmP:GFR低于参考范围表示肾性磷酸盐丢失。在低磷血症的情况下，TRP高于85–95%表示适当的肾小管反应，临床上磷酸盐重吸收显著增加，因此提示磷酸盐摄入和肠道吸收不足(图2)。图2低血磷的诊断流程
（GFG23优化版）
TRP＝肾小管磷酸盐重吸收；Tmp：GFR＝单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收；FGF-23=成纤维细胞生长因子23；HHRH=具有高钙尿症的遗传性低磷血症佝偻病。XLH＝X连锁的低磷酸血症。ARHR=常染色体隐性低血性病。ADHR=常染色体显性遗传性次磷酸病。MAS和FD=McCune-Albright综合征和纤维异常增生。CSHS＝皮肤骨骼低磷性rick病。TIO＝肿瘤相关骨软化症。*确认诊断后，排除干扰因素。?作为遗传性低磷血症小组的一部分，可以进行基因检测。证实肾性磷丢失后的下一步检查：
进一步看钙、1，25(OH)2D、甲状旁腺素和FGF-23血浆浓度。对这些结果的解释将有助于鉴别：
FGF-23介导的低磷血症患者原发性肾小管缺陷患者。FGF-23检测：
检测应结合肾功能评估，正确解释FGF-23值。FGF23介导的疾病的典型生化模式的特征是钙和甲状旁腺素浓度正常，1，25(OH)2D浓度为低-正常低限，以及的FGF-23高或正常高限。偶尔可见到继发性甲状旁腺功能亢进，这是对低1，25(OH)2D和长期磷酸盐补充的典型反应。长期继发性甲状旁腺功能亢进可导致三发甲状旁腺功能亢进。已有数种FGF-23检测方法，国内未见：其中三种检测完整的FGF-23分子：日本东京：KainosLaboratoriesInternational；美国OH雅典：ImmutopicsInternational,QuidelCorporation；美国MN，斯蒂尔沃特：DiaSorin。第四种检测完整的FGF-23激素和分子的羧基末端片段(ImmutopicsInternational)。在大多数情况下，C-末端片段的浓度可以忽略不计，从检测这些片段和完整的FGF-23检测中获得的检测值反映了完整的FGF-23量。Kainos检测：低磷酸盐血症，且完整FGF-23值大于30pg/mL，表明存在FGF-23介导疾病。迄今为止，更商业化C-末端检测的具体切点没有确定。低磷血症时，FGF-23浓度升高或正常(未抑制)：
表明激素和磷酸盐浓度之间调节紊乱，是病理性FGF-23过量的表现。
对于成年人，有利于遗传性疾病与肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）鉴别诊断的指标是相对于父母身高的预测身高而言身材矮小，以及有严重的儿童期牙齿异常史。
低磷血症伴直系家族史提示磷酸盐消耗的遗传形式；在这些情况下，需要进行特定的基因检测。
McCune-Albright综合征由纤维发育不良、牛奶咖啡斑和功能亢进性内分泌疾病组成，也可能与骨损伤引起的FGF-23分泌过多相关。然而，McCune-Albright综合征中的磷酸盐丢失仅发生在广泛骨病患者，诊断很少被混淆。
这同样适用于皮肤骨骼低磷血症综合征（cutaneousskeletalhypophosphataemiasyndrome），其中广泛的皮肤损伤和异常骨将指导临床医生将该诊断确定为低磷血症的原因。
最后，在低FGF-23且1，25(OH)2D正常-升高的情况下，低磷酸盐血症将提示另一个原因，低磷酸盐血症性佝偻病伴高尿钙，或获得性或遗传性范可尼综合征。在这种情况下，应检测其他参数，如动脉血气、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐和免疫球蛋白的血清和尿液浓度，以及尿氨基酸浓度(图2)
内分泌代谢病疾病
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